Poremećaji ciklusa ureje (UCD-ovi) – Temeljni uzrok i klinička slika1
UCD-ovi su vrlo rijetki, ozbiljni i po život opasni poremećaji koji se sastoje od skupine nasljednih nedostataka jednog od enzima ili prijenosnika uključenih u ciklus uree, koji pretvara amonijak u ureu
- Odsutnost ili teška disfunkcija enzima ili prijenosnika rezultira nakupljanjem toksičnih razina amonijaka u krvi i mozgu pogođenih bolesnika
- Postoji šest različitih vrsta UCD-ova, po jedan za svaki enzim u ciklusu uree:
o NAGS – nedostatak N-acetilglutamat sintaze*
o CPS 1 – nedostatak karbamoil fosfat sintetaze 1
o OTC – nedostatak ornitin karbamoil tranferaze
o ASS – nedostatak argininosukcinat sintetaze, koji se naziva i citrulinemija tip 1
o ASL – nedostatak argininosukcinat liaze, koji se naziva i argininosukcinska acidurija
o ARG – nedostatak arginaze
- Postoje i dva nedostatka prijenosnika enzima, koji se također smatraju UCD-ovima:
o HHH – nedostatak ornitin translokaze, koji se naziva i sindrom hiperornitinemije-hiperamonemije-homocitrulinurije
o CTLN2 – nedostatak citrina ili citrulinemija tipa 2*
Iako se genetski razlikuju, UCD-ovi dijele važne značajke i stoga se obično smatraju skupinom
- UCD-ovi pogađaju oko 1 od 35 000 osoba, a simptomi se razlikuju od pojedinca do pojedinca i mogu se pojaviti u različitim godinama
* Imajte na umu da RAVICTI nije odobren za NAGS i CTLN2
Ciklus ureje
6 enzima
NAGS = N-acetilglutamat sintaza
CPS1 = Karbamoil fosfat sintetaza I
OTC = Ornitin karbamoil transferaza
ASS = Argininosukcinat sintetaza
ASL = Argininosukcinat liaza
ARG = Arginaza
1 nosač
ORNT1 = Ornitinski/Citrulinski protuprijenosnik
Korelacija između razine amonijaka i kliničkih simptoma
Povišenje razine amonijaka dovest će do razvoja karakterističnih simptoma i, ako se ne liječi, na kraju do hiperamonemijske krize.1,2
Rani simptomi u oboljele novorođenčadi su nespecifični, ali mogu brzo napredovati do kome i smrti.3,4
Učinci kronične hiperamonemije mogu djelovati suptilno i nespecifično, što može prikriti progresivne rizike UCD-a.3,5,6
Bez obzira na dob pojave UCD-a, u svih bolesnika s UCD-om postoji rizik od teških neuroloških posljedica i prerane smrti.4,6
Amonijak
(µmol/l)
>250
Iznad GGN-a
GGN
Potencijalni simptom(i)
Hiperamonemijska koma
- Koma
- Cerebralni edem
- Psihijatrijski simptomi (halucinacije, paranoja, manija)
- Pospanost
- Letargija
- Povraćanje
- Progresivno lošiji apetit
Suptilni simptomi
Normalno
GGN = Gornja granica normale. GGN se definira pojedinačno za svaki bolnički laboratorij.
U kliničkim ispitivanjima GGN za Ravicti deininiran je kao 35 μmol/l.7
Ammonia (NH3)
(umol/l)
>250
61-200
36-60
≤35
(ug/dl)
>450
110-360
65-108
≤63
>450
Potential symptom(s)
Hyperammonaemic coma
Coma
Cerebral oedema
Vomiting
Disorientation
Somnolence
Lethargy
Irritability
Anorexia
Subclinical hyperammonaemia
Normal
Posljedice povišenja amonijaka su nepredvidive
- Razine amonijaka mogu varirati 10 puta tijekom dana.8
- Hiperamonemija može biti potaknuta normalnim životnim događajima kao što su bolest, konzumacija alkohola, trudnoća, operacija i nesreće.9-10
Liječenje poremećaja ciklusa ureje
Ciljevi kroničnog liječenja UCD-a su održati razinu amonijaka u krvi niskom na sigurnim razinama, održati stabilnu metaboličku kontrolu, eliminirati kronične komplikacije i postići normalan razvoj i rast.11 Dugotrajno liječenje sastoji se od smanjenja unosa proteina u prehrani uz uzimanje lijekova (npr. tvari koje vežu dušik) i dodatkom esencijalnih aminokiselina, vitamina i elemenata u tragovima. Dodatne opcije liječenja za neke bolesnike su dijaliza ili transplantacija jetre.11 RAVICTI® (glicerolfenilbutirat) je lijek koji sadrži tvari koje vežu dušik, a koristi se za liječenje bolesnika svih dobnih skupina s UCD-om i osmišljen je da olakša jednostavnu primjenu i pridržavanje rasporeda liječenja.7,12
Reference: 1. Summar M, Tuchman M. J Pediatr. 2001;138(1):6–10. 2. Häberle J et al. J Inherit Metab Dis. 2019;1–39. 3. Ah Mew N et al. In: Pagon RA, et al, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 2015. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/. Posljednji posjet: 21.10.2020. 4. Cohn RM et al. Clin Pediatr (Phila). 2004;43:683-689. 5. Gropman AL et al. Metab Brain Dis. 2013;28:269–275. 6. Häberle J et al. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:32. 7. Diaz GA et al. Hepatology. 2013;57(6):2171–2179. 8. Mokhtarani M et al. Mol Genet Metab. 2012;107:308–314. 9. Summar ML et al. Acta Paediatr. 2008;97:1420–1425. 10. McGuire PJ et al. J Pediatr. 2013;163:1705–1710. 11. Häberle Jz, McCandless S. Orphan drugs in development for UCDs, Orphan Drugs Research and Reviews 2014. 12. Summary of Product Characteristics RAVICTI.
